走进BWS综合征背后的故事_武汉大学中南医院

31岁的杨女士，家住十堰，因“孕12周B超发现胎儿巨膀胱”而前来武汉大学中南医院遗传咨询门诊向郑芳教授寻求咨询。经过详细的病史询问后，发现这位孕妈妈与前夫曾生育过两个孩子，均在三个月内夭折。鉴于两个夭折的孩子均有“巨大儿、巨舌、肾脏增大”的表现，高度怀疑为伯-韦综合征（Beckwith-Wiedemann syndrome，BWS）。但导致BWS的原因众多，前面两个夭折的孩子没有进行遗传学检测，也没有留下可供检测的样本，遗传学原因不明，对此次胎儿进行产前诊断的难度无疑是巨大的。考虑到杨女士就诊时已经错过绒毛穿刺时间，而离羊水穿刺还有2周时间，结合BWS的突变类型，郑芳教授经过与杨女士充分沟通后，选择先从母亲身上找病因，当即对杨女士进行了全外显子组测序。

老天爷似乎和杨女士开了一个玩笑，孕16周时不仅发现胎儿巨膀胱进行性加重，而且全外显子测序也没有发现病因，经产前咨询后最终选择了引产。死胎可见明显巨膀胱，舌大，突出于口腔外。虽然杨女士有三次不良的孕产史，但还是憧憬听到孩子叫一声妈妈的幸福场景，故而再次前来遗传咨询门诊寻求郑芳教授的帮助。经过遗传咨询及知情同意后，选择对流产物及家系成员外周血样本进行遗传学分析。通过检验科分子遗传团队的不懈努力，先后采用多种技术方法联合检测，抽丝剥茧，最终发现杨女士本人H19印记基因存在微小片段的缺失，而WES、CNV都没能检出该缺失。由于印记基因存在父源和母源的差异表达，杨女士本人没有任何表型，但是当含有缺失的这条母源染色体传给后代时便会导致疾病的发生。

8年期间的3次怀孕，却没能等到孩子叫一声妈妈，杨女士原来是受困于BWS的魔咒，也终于弄清楚了这几个夭折的孩子竟是因为自己的基因出现了问题。遗传学病因的明确为杨女士带来了一丝希望，她有望通过第三代试管技术当上妈妈。

然而，杨女士有多次剖宫产史，且多次发生胎盘植入，另外印记基因异常也是首次在生殖医学中心出现，有太多的风险因素交织在一起。为此，生殖医学中心发起了多学科会诊，来自多学科的专家们围绕杨女士的妊娠方式、胚胎植入前检测的可行性、产前诊断的方案等多个方面进行了深入讨论，只为帮助杨女士完成她当上妈妈的心愿。

知识小贴士

伯-韦综合征（Beckwith-Wiedemann syndrome, BWS）又称脐膨出-巨舌-巨体综合征，是一种先天性过度生长疾病。该病由染色体11p15.5母源或父源印记基因表达缺陷所致，印记中心为DMR(IC)：H19/IGF2 DMR (H19-DMR/IC1/ICR1)和KCNQ1OT1：TSS DMR (KvDMR/LIT1-DMR/IC2/ICR2)。正常情况下，父源等位基因在IC1上甲基化，母源等位基因在IC2上甲基化。BWS基因型复杂，80%BWS患儿印记基因簇异常，以甲基化异常最为常见，包括：①母源性IC2去甲基化（LOM）占50%；②父源性IC1获得甲基化（GOM）占5%-10%；其他可能的印记基因簇异常包括：①父源性单亲二倍体（UPD）占20%；②CDKN1C基因突变占散发性BWS的5%和家族性BWS的40%；③11p15.5重复、倒置、微缺失和微重复（CNVs）等基因改变占<5%；还有约20%BWS无明确分子诊断。

基因诊断门诊

对于有遗传性疾病家族史或孕产史的家庭来说，产前诊断、三代试管都是生育健康后代的重要手段，但前提是有明确致病的遗传学病因，要找准“靶子”，才能“有的放矢”，故而遗传学检测至关重要。目前，武汉大学中南医院医学检验科已为许多深陷遗传疾病困扰的家庭点亮了一座灯塔。我科室开设了湖北省首个基因诊断门诊，除了常规开展细胞核型分析，FISH，NIPT、CNV、WES、地贫、耳聋、SMA等基因检测外，依赖医院政策的支持和科室强大的科研能力，通过自建方法的形式已为近百余人次提供了个性化的单基因遗传病基因检测服务，为出生缺陷三级预防提供了强有力的支撑。

门诊时间

郑芳教授遗传咨询门诊：

周二上午 1号楼9楼生殖医学中心

周三上午 1号楼5楼产科

擅长遗传性疾病的基因诊断和复杂性疾病的易感基因分析。